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爱上头条:佳作有约|王延江教授力作:早期干预阿尔茨海默病:多早才算早?

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1906年,Alois医生报告了第一例痴呆并认为这是一种新型疾病。随后,Emil Kraepelin医生将其命名为阿尔茨海默病(Alzheimer‘s disease, AD)。一百多年过去了,AD已成为最常见的痴呆类型。然而,关于此病的发病机理仍不清楚,并且仍然没有特效药来阻止或逆转疾病。 Alzheimer医生首次在AD患者大脑中发现了神经细胞内的神经纤维缠结和神经细胞外的斑块。 这种斑块主要由淀粉样蛋白ß(ß-Amyloid, Aß)组成,并被称为老年斑,是诊断AD的金标准。 因此,人们提出了淀粉样蛋白假说来解释AD的发病机制,这一假说认为,大脑内的Aß聚集引起了神经退行性改变和认知障碍。 大量的证据发现,Aß的过度生成和清除障碍会导致Aß沉积,并引起AD疾病。 因此降低Aß被认为最有前景的治疗靶点。 目前,AD的药物治疗主要集中在两个方面: 一是通过抑制关键酶来减少Aß的生成,另一个是利用抗Aß抗体来清除脑内Aß。


在过去的20年内,一些酶抑制剂和抗体已经在轻度认知障碍(MCI)和轻中度AD痴呆的患者中进行了试验。不幸的是,没有一项治疗起效。从这些失败经验中,人们得到的共识是,轻中度痴呆阶段对于使用药物治疗阻止疾病进展已经太晚了。人们寄希望于前驱期(MCI)和临床前期阶段(SCD)的患者能够在干预中获益。
然而,两项前驱期和临床前期患者的3期临床试验都以失败告终。这两个药物是Verubecestat和Atabecestat,它们都是BACE1抑制剂,能够在AD早期抑制Aß的生成。Verubecestat在前驱期患者中的临床试验结果是出乎意料的,尽管与安慰剂组相比,实验组患者脑脊液中的Aß和大脑中的Aß沉积水平都减低,但是认知功能和脑结构却恶化。Atabecestat在临床前期患者中的试验发现,服用该药的患者比安慰剂组认知功能更差。
这两项临床试验失败的原因还需进一步研究。可能是由于药物服用的时期还不够早,如果是这样的话,那多早才能够达到治疗效果呢?这两项试验中的干预并不是真正的早期。在这里,我们必须区分生物学上的早期和临床表现上的早期。Aß沉积在痴呆开始前的15-20年就已经开始,在前驱期时达到平台,并且有一个非常漫长的时期来激发下一个病理改变并形成恶性循环。因此,当患者已经出现前驱期(MCI)临床表现,说明他们已经到了失代偿阶段。即使在临床前期,也有证据表明病理生理改变已经开始并变得复杂,很难达到治疗效果。因此,

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